Merus Bispezifischer Antikörper MCLA-128 zeigt ermutigende frühe klinische Aktivität bei Patienten mit Krebserkrankungen, die NRG1-Genfusionen beherbergen

Tumorschrumpfung bei drei Patienten mit NRG1-Fusionen (zwei pankreatische und eine nicht-kleinzellige Lungenkrebserkrankung), die von Forschern auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics vorgestellt wurden.

Von neun Patienten, die im Rahmen des MCLA-128 Early Access Program und der eNRGy Clinical Trial aufgenommen wurden, zeigten vier von sieben behandelten Patienten klinische Aktivität, zwei sind für eine erste Beurteilung noch zu früh in der Behandlung

Unternehmen veranstaltet Investorenanruf zur Überprüfung der präsentierten Daten und zur Aktualisierung des MCLA-128-Programms am Montag, den 28^. Oktober um 8:00 Uhr. (8:00 Uhr Ortszeit im Osten der USA)

UTRECHT, Niederlande, und BOSTON, Oct. 30, 2019 (GLOBE NEWSWIRE) -- Merus N.V. (Nasdaq: MRUS), ein klinisches Unternehmen, das innovative, bispezifische Antikörper (Biclonics®) in voller Länge entwickelt, gab heute erste klinische Daten für drei Patienten mit Krebserkrankungen bekannt, die mit NRG1-Fusionen mit MCLA-128 im Rahmen eines Early-Access-Programms (EAP) behandelt wurden, und lieferten ein umfassendes Update zu den klinischen MCLA-128-Programmen. Daten zu den drei EAP-Patienten wurden heute von Studienforschern auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Boston, Massachusetts, vorgestellt.

Forscher des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) stellten eine Zusammenfassung und erste Daten über die Behandlung von drei Krebspatienten mit NRG1-Fusionen mit MCLA-128 bei 750 mg zur Verfügung, die alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurden.  Die NRG1-Genfusionen dieser Patienten wurden mittels RNA-basierter Sequenzierung identifiziert. Die Begutachtungen aus diesem EAP-Programm wurden lokal bei MSKCC durchgeführt. Alle drei Patienten zeigten bis zu ihrer letzten Begutachtung Tumorschrumpfung, symptomatische Verbesserung und Strapazierfähigkeit. Alle drei Patienten bleiben derzeit in Behandlung.

• Pankreatisches duktales Adenokarzinom (PDAC) EAP-Patient 1: Bildgebung nach 8 Wochen zeigte eine 44 %ige Reduktion des Tumordurchmessers, die sich bei der folgenden bestätigenden 5-Monats-Scanuntersuchung (partielle Reaktion (PR) durch RECIST v1.1) weiter auf eine 54 %ige Reduktion verbesserte. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zeigte keine Hinweise auf einen metabolisch aktiven Tumor, und der relevante Serum-Biomarker (CA 19-9) zeigte eine Verbesserung innerhalb der ersten 4 Wochen. Auch verbesserten sich innerhalb von Wochen nach der ersten Dosis die Symptome des Patienten, einschließlich Müdigkeit und Gewichtsverlust. Der Patient bleibt nach über 7 Monaten Therapie in Behandlung.
   
• PDAC EAP-Patient 2: Die Bildgebung nach 7 Wochen zeigte eine 22 %ige Reduktion des Tumordurchmessers und eine 25 %ige Reduktion bei der folgenden bestätigenden 5-Monats-Scanuntersuchung (stabile Erkrankung (SD) durch RECIST v1.1); die PET-Bildgebung zeigte keinen Nachweis eines metabolisch aktiven Tumors. Die tumorbedingten Bauchschmerzen des Patienten verbesserten sich nach der Behandlung. Der Patient bleibt nach über 7 Monaten Therapie in Behandlung.
   
• Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) EAP-Patient 3: Die Bildgebung nach 8 Wochen zeigte eine 33 %ige Reduktion des Tumordurchmessers, die sich bei der folgenden bestätigenden 5-Monats-Scanuntersuchung (PR durch RECIST v1.1) und der Verbesserung der Hirnmetastasen weiter auf 41 % reduzierte. Vor der Behandlung mit MCLA-128 machte der Patient Fortschritte auf sechs Therapielinien, darunter der Tyrosinkinase-Inhibitor Afatinib. Der Patient bleibt nach etwa 5 Monaten Therapie in Behandlung.

„Diese ersten Daten sind ein wichtiger Proof-of-Concept, der das Versprechen demonstriert, NRG1-Fusionen mit MCLA-128 gezielt anzugehen‟, sagte Alison Schram, MD, medizinische Onkologin im Early Drug Development Service bei MSKCC und Prüfärztin für die drei heute vorgestellten Patienten. „Es ist bemerkenswert, dass zwei der beschriebenen Patienten Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, eine Krankheit mit schlechter Prognose und eingeschränkten Therapiemöglichkeiten. Der Wirkmechanismus von MCLA-128 adressiert die spezifische molekulare Anomalie bei Krebsarten, die NRG1-Fusionen beherbergen, indem er an HER2 bindet und die Interaktion des NRG1-Fusionsonkoproteins mit HER3 blockiert, weshalb MCLA-128 einzigartig sein kann, um diesen ausgeprägten onkogenen Treiber anzuzielen.‟

MCLA-128 wird in der klinischen Phase 1/2-Studie weiterhin gut vertragen, was mit früheren Berichten übereinstimmt. Im Januar 2019 berichteten 117 Patienten, die mit dem Single-Agent MCLA-128 mit Dosierungsschemata von wöchentlich bis einmal alle drei Wochen behandelt wurden, über meist leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen (AEs). Die Inzidenz von Grad 3 und 4 AEs unabhängig von der Kausalität betrug 37 % bzw. 3 %, wobei die Inzidenz von vermuteten drogenbedingten Grad 3 AEs bei etwa 4 % lag und keine drogenbedingten Grad 4 Ereignisse vorliegen. Ein Patient erlebte eine Überempfindlichkeitsreaktion Grad 5. Bisher stimmten die Sicherheitsergebnisse für MCLA-128 bei Patienten mit Krebs mit NRG1-Fusionen mit dem überein, was zuvor in der gesamten mit MCLA-128 behandelten Patientenpopulation berichtet wurde.

Die auf der AACR-NCI-EORTC-Konferenz vorgestellten Materialien sowie zusätzliche präklinische und klinische Daten zu MCLA-128 finden Sie auf der Merus-Website unter https://merus.nl/publications/.

Allgemeines MCLA-128 Programm-Update

MCLA-128 wird derzeit sowohl in einer laufenden Phase-1/2-Studie bei Patienten mit NRG1-Fusionen als auch in einer Phase-2-Studie bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs untersucht. Die Phase 1/2 eNRGy-Studie wurde im Juni 2019 geändert, um sich auf Patienten mit soliden Tumoren zu konzentrieren, bei denen eine NRG1-Fusion diagnostiziert wurde.

Bisherige Erfahrungen bezüglich MCLA-128 NRG1 aus der EAP- und Phase 1/2-Studie (eNRGy-Studie) bei soliden Tumoren

Bis zum 27. Oktober 2019 wurden neun Patienten, die mit Krebsarten mit NRG1-Fusionen identifiziert wurden (drei PDAC-Patienten und sechs NSCLC-Patienten), im Rahmen der EAP- und eNRGy-Studie mit MCLA-128 aufgenommen und behandelt. Von den neun behandelten Patienten haben sechs mindestens eine Bewertung erhalten, und alle Patienten waren zuvor durch die Standardversorgung gegangen. 

Zwei PDAC-Patienten wurden im Rahmen des EAP (jeweils unter INDs eines einzelnen Patienten aufgenommen) am MSKCC behandelt, wobei die heute vorgestellten Daten eine Tumorschrumpfung und symptomatische Verbesserung zeigen.  Diese Patienten bleiben nach über 7 Monaten Therapie in Behandlung. Ein dritter EAP PDAC-Patient wurde unter einer einzigen Patienten-ID außerhalb vom MSKCC aufgenommen. Dieser Patient erhielt zwei Behandlungen mit MCLA-128, in einem vierwöchigen Nicht-Standardintervall aufgrund der Schwere der Erkrankung des Patienten, und war nicht bewertbar, da er aufgrund von Komplikationen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung vor einer ersten Tumoruntersuchung verstarb.

Von den sechs NSCLC-Patienten wurde ein Patient mit den heute vorgestellten Daten im Rahmen des EAP behandelt und zeigte eine bestätigte PR nach den Kriterien von RESIST 1.1 und bleibt nach etwa 5 Monaten Therapie in Behandlung. Die anderen fünf Patienten wurden in die klinische Studie MCLA-128 eNRGy aufgenommen. Von diesen hatte ein Patient eine stabile Erkrankung für mehr als 7 Monate, beendete aber die Studie aufgrund der schlechten Einhaltung des Behandlungsprotokolls (unabhängig von einer AE oder mangelnder Wirksamkeit); zwei Patienten hatten eine progressive Erkrankung und befinden sich nicht mehr in der Studie; und zwei Patienten haben erst kürzlich mit der Behandlung begonnen und wurden noch nicht auf ihr Ansprechen untersucht.

„Zusammenfassend sind wir sehr ermutigt durch die frühen Reaktionen, die bei diesen mehreren Patienten mit Krebserkrankungen beobachtet wurden, die NRG1-Fusionen beherbergen, die mit MCLA-128 behandelt wurden,“ sagte Dr. Ton Logtenberg, Präsident und Chief Executive Officer von Merus. „Wir konzentrieren uns auf unseren Plan, weiterhin Patienten zu identifizieren und zu rekrutieren, die für die MCLA 128-Therapie geeignet sein könnten, und unsere kürzlich geänderte klinische Entwicklungsstrategie für das Programm umzusetzen. Wir gehen davon aus, dass wir bis Ende 2020 auf einer medizinischen Konferenz über Zwischenergebnisse von NRG1 berichten werden, wenn wir in der Lage sein könnten, die Aktivität von MCLA-128 bei einem größeren Patientenkollektiv und mit reiferen Daten besser zu charakterisieren."

MCLA-128 Phase 2 Update zur Kombinationsstudie bei metastasierendem Brustkrebs

Nach Abschluss der Registrierung plant Merus nicht, in Abwesenheit eines Kooperationspartners in eine klinische Phase-3-Studie bei metastasierendem Brustkrebs oder Magenkrebs einzusteigen, sondern beabsichtigt, sich wieder auf die MCLA-128 NRG1 eNRGy-Studie sowie auf seine anderen klinischen und späten präklinischen Pipeline-Programme zu konzentrieren.

Bei Patienten, die zum 31. August 2019 in die Phase-2-Kombinationsstudie bei metastasierendem Brustkrebs aufgenommen wurden, führte Merus eine ungeplante vorläufige Wirksamkeitsanalyse mit Datenabschaltung vom 23. Oktober 2019 durch. Für diese Analyse wurden die Krankheitskontrollrate¹ (DCR) und die Gesamtreaktionsrate²(ORR) in beiden Kohorten „HER2+‟ und „ER+/HER2 ^niedriggeschätzt.‟ Patienten in der metastasierten Brustkrebsstudie wurden nicht auf NRG1-Fusionen untersucht. 

In der HER2+-Kohorte wurden 24 Patienten mit MCLA-128 und einer Kombination aus Trastuzumab und Vinorelbin behandelt, und die geschätzte DCR betrug 75 %. Die geschätzte ORR betrug 4 % (bestätigt), 17 % (unbestätigt), darunter 3 PRs und 1 CR. Alle Patienten wurden zuvor mit Trastuzumab, Pertuzumab und einem Anti-HER2-Antikörper-Medikamentenkonjugat behandelt. Die mittlere Anzahl der vorherigen Linien der Anti-HER2-Therapie im metastasierten Setting betrug drei, und 71 % der Patienten hatten eine viszerale Beteiligung.

In der ER+-Kohorte wurden 40 Patienten mit MCLA-128 und der Fortsetzung der endokrinen Therapie behandelt, bei der sie vor Beginn der Studie Fortschritte machten, und die geschätzte DCR betrug 40 %. Die ORR betrug 0 %. Alle Patienten wurden zuvor mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt. Die mittlere Anzahl der vorherigen Linien der endokrinen Therapie im metastasierten Setting betrug zwei, und 85 % der Patienten hatten eine viszerale Beteiligung.

Die Aufnahme in der „ER+‟-Kohorte ist jetzt abgeschlossen und hat das Mindestrekrutierungsziel von insgesamt 40 Patienten erreicht.  Merus plant, etwa 10 weitere Patienten in die „HER2+‟-Kohorte aufzunehmen, um das Rekrutierungsziel zu erreichen.

Merus erwartet, dass die reifen Ergebnisse, einschließlich des primären Endpunkts der klinischen Nutzenrate nach 24 Wochen für beide Kohorten in dieser Studie, auf einer medizinischen Konferenz im Jahr 2020 vorgestellt werden.

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¹ Die Krankheitskontrollrate ist definiert als der Anteil der Patienten, die bei der ersten planmäßigen Beurteilung ein vollständiges Ansprechen, ein partielles Ansprechen und/oder eine stabile Erkrankung als das beste Gesamtverhalten auf die Therapie erreicht haben.
² Die Gesamtansprechrate (ORR) ist definiert als der Anteil der Patienten, die ein teilweises oder vollständiges Ansprechen als das beste Gesamtverhalten auf die Therapie erreicht haben.

Telefonkonferenz und Webcast-Informationen des Unternehmens

Merus N.V. wird am Montag, den 28. Oktober 2019 um 8:00 Uhr ET in einer Telefonkonferenz Frage und Antwort stehen und über die vorgestellten Materialien diskutieren. Um an der Telefonkonferenz teilzunehmen, wählen Sie bitte (877) 260-1463 (Inland) oder (706) 643-5907 (Ausland) und beziehen Sie sich auf die Konferenz-ID 7229788. Sie können den Anruf auch per Webcast hier aufrufen. Eine Aufzeichnung wird kurz nach Abschluss der Telefonkonferenz zur Verfügung stehen und für einen begrenzten Zeitraum auf der Website des Unternehmens archiviert.

Über MCLA-128

MCLA-128 ist ein antikörperabhängiges, zellvermitteltes Zytotoxizität-verstärktes („ADCC‟) Biclonics®, das den Merus Dock & Block®-Mechanismus nutzt und den Neuregulin/HER3-Tumorsignalweg in soliden Tumoren hemmt. Es wird angenommen, dass MCLA-128 den HER3-Signalweg angreift und die Resistenz von Tumorzellen gegen HER2-gerichtete Therapien mit zwei Mechanismen überwindet: Blockierung von Signalwegen für Wachstum und Überleben, um die Tumorausbreitung zu stoppen, und Rekrutierung und Verbesserung von Immuneffektorzellen, um den Tumor zu eliminieren. Erfahren Sie mehr über MCLA-128 Dock & Block® unter https://merus.nl/technology/

Über NRG1 Fusions

Das NRG1-Gen kodiert für Neuregulin (auch Heregulin genannt), den Liganden für HER3.  Fusionen zwischen NRG1 und Partnergenen sind seltene genetische Ereignisse, die bei Patienten mit bestimmten Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- und anderen soliden Tumoren auftreten und mit der Aktivierung von HER2/HER3-Signalen und dem Wachstum von Krebszellen verbunden sind. Die Gesamtprognosen für das Auftreten von NRG1-Fusionen basieren auf derzeit nur begrenzt veröffentlichten Informationen. Basierend auf der aktuellen Literatur schätzt Merus, dass NRG1-Fusionen bei NSCLC mit einer Rate von etwa 0,3 % – 3,0 %, bei PDAC mit 0,5 % – 1,5 % und bei allen anderen Tumorarten mit weniger als 1 % auftreten.  

In präklinischen Studien wurde beobachtet, dass der Mechanismus, mit dem das NRG1-Fusionsprotein das Tumorwachstum stimuliert, besonders empfindlich auf die Hemmung durch den MCLA-128 Dock & Block®-Mechanismus reagiert, der die Bindung (Docking) an HER2 und die Interaktion von HER3 mit seinemLiganden-Neuregulin oder mit dem NRG1-Fusionsprotein blockiert.  In präklinischen Studien hat Merus beobachtet, dass MCLA-128 in der Lage ist, die neuregulingesteuerte HER2/HER3-Heterodimerbildung und das Tumorwachstum in Modellen mit NRG1-Fusionen stark zu hemmen.

Über die klinische Studie eNRGy

Die klinische Studie Merus eNRGy ist eine globale Phase-1/2-Studie mit MCLA-128-Monotherapie bei Patienten mit soliden Tumoren, die NRG1-Fusionen aufweisen und drei Kohorten aufnehmen: NSCLC, PDAC und alle anderen Tumorarten. Weitere Informationen zu NRG1 und MCLA-128 finden Sie auf den Webseiten von Merus: NRG1.com or www.merus.nl. Weitere Informationen über die klinische Studie im Allgemeinen finden Sie unter clinicaltrials.gov. Um mehr über die eNRGy-Studie zu erfahren, können Patienten oder Ärzte die Merus NRG1 Physician and Patient Clinical Trial Hotline 1-833-NRG-1234 anrufen.

Über Merus N.V.

Merus ist ein Immunonkologie-Unternehmen der klinischen Stufe, das Therapien mit innovativen, volllangen, menschlichen bispezifischen Antikörpern unter der Bezeichnung Biclonics® entwickelt. Biclonics® werden nach Industriestandard-Verfahren hergestellt und wurden in präklinischen und klinischen Studien mit mehreren der gleichen Eigenschaften wie herkömmliche menschliche monoklonale Antikörper wie lange Halbwertszeit und geringe Immunogenität beobachtet. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte die Merus-Website, www.merus.nl and https://twitter.com/MerusNV.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Alle in dieser Pressemitteilung enthaltenen Aussagen, die sich nicht auf historische Fakten beziehen, sollten als zukunftsgerichtete Aussagen betrachtet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aussagen zu klinischen Entwicklungsplänen für MCLA-128, einschließlich der Pläne, in Abwesenheit eines Kollaborateuren, oder in Abwesenheit eines Plans einen Kollaborateur zu gewinnen, nicht in eine klinische Phase-3-Studie einzusteigen, den Zeitpunkt der Ergebnisse klinischer Studien, die geschätzte DCR und ORR in der Phase-2-Studie mit MCLA-128, die Registrierungspläne für die HER2+-Kohorte und die eNRGy-Studie, den Wirkungsmechanismus und das Potenzial von MCLA-128, sich auf einzigartige Weise gegen den onkogenen Treiber von NRG1-Fusionen über mehrere Krebs-Subtypen hinweg zu richten, sowie Prognosen und Schätzungen über das Auftreten von NRG1-Fusionen. Diese Aussagen sind weder Versprechungen noch Garantien, sondern beinhalten bekannte und unbekannte Risiken, Unsicherheiten und andere wichtige Faktoren, die dazu führen können, dass sich unsere tatsächlichen Ergebnisse, Leistungen oder Errungenschaften wesentlich von den zukünftigen Ergebnissen, Leistungen oder Errungenschaften unterscheiden, die in den zukunftsgerichteten Aussagen zum Ausdruck gebracht oder impliziert werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: unser Bedarf an zusätzlichen Finanzmitteln, die möglicherweise nicht verfügbar sind und die uns zwingen können, unsere Geschäftstätigkeit einzuschränken oder die Rechte an unseren Technologien oder Biclonics® und bispezifischen Antikörperkandidaten aufzugeben; mögliche Verzögerungen bei der Zulassung, die sich auf unsere Fähigkeit zur Vermarktung unserer Produktkandidaten und auf unsere Fähigkeit zur Umsatzsteigerung auswirken würden; der langwierige und teure Prozess der klinischen Arzneimittelentwicklung, der ein ungewisses Ergebnis hat; die Unvorhersehbarkeit unserer Bemühungen um die Entwicklung marktfähiger Arzneimittel im Frühstadium; mögliche Verzögerungen bei der Patientenrekrutierung, auch für die Behandlung seltener Subpopulationen wie NRG1-Fusionen, die sich auf den Erhalt notwendiger behördlicher Genehmigungen auswirken könnten; unsere Abhängigkeit von Dritten bei der Durchführung unserer klinischen Studien und das Potenzial für diese Dritten, nicht zufriedenstellend zu arbeiten; Wir sind nicht berechtigt, geeignete Biclonics® oder bispezifische Antikörperkandidaten im Rahmen unserer Zusammenarbeit mit Incyte oder einem unserer anderen Mitarbeiter zu identifizieren, oder Incyte oder einer unserer anderen Mitarbeiter kann im Rahmen unserer Zusammenarbeit mit ihnen nicht angemessen arbeiten; unser Vertrauen in Dritte bei der Herstellung unserer Produktkandidaten, das unsere Entwicklungs- und Vermarktungsbemühungen verzögern, verhindern oder beeinträchtigen kann; Schutz unserer eigenen Technologie; Unsere Patente können für ungültig, nicht durchsetzbar, von Wettbewerbern umgangen befunden werden, und unsere Patentanmeldungen können sich als nicht konform mit den Regeln und Vorschriften zur Patentierbarkeit erweisen; wir können uns in potenziellen Klagen wegen Verletzung von geistigem Eigentum Dritter nicht durchsetzen; und unsere eingetragenen oder nicht eingetragenen Marken oder Handelsnamen können angefochten, verletzt, umgangen oder für generisch erklärt werden oder als gegen andere Marken verstoßend befunden werden.
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Biclonics® ist eine eingetragene Marke der Merus N.V.

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