ProQR gibt positive Top-Line-Ergebnisse aus der Phase-1/2-Studie mit Sepofarsen bei LCA10-Patienten bekannt

• Bericht spricht von schnellen, signifikanten und dauerhaften Verbesserungen der Sehkraft nach zwölf Monaten
• Konkordante Verbesserung bei den Messungen der wichtigsten sekundären Ergebnisse
• Für die Zulassung angestrebte Dosis von Sepofarsen wurde gut vertragen und zeigte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil
• Stärkung des Vertrauens in die laufende Phase-2/3-Zentralstudie, Top-Line-Daten werden im ersten Halbjahr 2021 erwartet
• Unternehmensvorstand veranstaltet heute um 13:00 Uhr MEZ eine Telefonkonferenz (8:00 Uhr Ortszeit im Osten der USA)

LEIDEN, Niederlande, und CAMBRIDGE, Massachusetts, USA, Oct. 11, 2019 (GLOBE NEWSWIRE) -- ProQR Therapeutics N.V. (Nasdaq: PRQR), ein Unternehmen, das sich der Schaffung transformativer, lebensverändernder RNA-Medikamente für schwere genetische seltene Krankheiten widmet, gab heute positive Top-Line-Ergebnisse aus der PQ-110-001-Studie bekannt. Dabei handelt es sich um eine Phase-1/2-Studie zur Bestimmung des Dosisbereichs von Sepofarsen (QR-110), die erstmals an Menschen durchgeführt wird, und zwar an Patienten mit einer Leberschen kongenitalen Amaurose 10 (LCA10) aufgrund einer p.Cys998X-Mutation im Gen CEP290.

„Wir berichteten heute, dass Patienten, die Sepofarsen erhielten, eine klinisch bedeutsame Verbesserung des Sehvermögens verzeichneten, und in einigen Fällen verbesserte sich das Sehvermögen des Patienten auf ein Niveau, das als lebensverändernd angesehen werden konnte. Dies ist sehr ermutigend für die LCA10-Community und die gesamte Patientengemeinschaft, die an dieser hereditären Netzhauterkrankung leidet“, sagte Stephen R. Russell, MD, Schrage Professor für Augenheilkunde und Visuelle Wissenschaften und Principal Investigator an der Universität von Iowa. „LCA10 ist eine schwere erbliche Netzhauterkrankung, die zu Erblindung führt und für die es zurzeit keine Behandlung gibt.“

David Rodman, MD, Executive Vice President of Research & Development von ProQR, sagte: „Wir sind sehr zufrieden mit den Daten aus der Phase-1/2-Studie, in der LCA10-Patienten, die mit Sepofarsen behandelt wurden, eine schnelle und dauerhafte Verbesserung des Sehvermögens erlebten. Die Top-Line-Daten aus dieser Studie stärken unser Vertrauen in die Gestaltung der laufenden Phase-2/3-Studie, die die einzige Zulassungsstudie für das Sepofarsen-Programm sein könnte. Wir schätzen die kontinuierliche Unterstützung der Patienten und der medizinischen Gemeinschaften für die klinischen Studien für Sepofarsen und werden weiterhin mit den Aufsichtsbehörden zusammenarbeiten, um dieses Programm so effizient wie möglich voranzubringen.“

Top-Line-Ergebnisse aus der Phase-1/2-Studie

Basierend auf positiven Zwischenergebnissen nach 3 Monaten der Phase-1/2-Studie (Nature Medicine 2018) wurde Anfang des Jahres die Phase-2/3-Studie unter der Bezeichnung Illuminate eingeleitet. Die Top-Line-Ergebnisse der Phase-1/2-Studie nach 12 Monaten, die heute vorgestellt werden, bestätigen die dauerhafte Aktivität von Sepofarsen über bis zu ein Jahr bei Patienten mit LCA10. Darüber hinaus unterstützen die Ergebnisse die Annahmen, die bei der Gestaltung und Bekräftigung von Illuminate verwendet werden, einschließlich:

• Die angestrebte Zulassungsdosis (80 μg bei einer Belastungsdosis von 160 μg) war mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des Sehvermögens verbunden und hatte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil.
• Eine sechsmonatige Dosierhäufigkeit, wie sie in Illuminate verwendet wird, war mit dauerhaften Verbesserungen des Sehvermögens verbunden.
• Das Ansprechen, das nach 12 Monaten mit der angestrebten Zulassungsdosis beobachtet wurde, war gleich oder größer als das Ansprechen gemäß der Zwischenanalyse nach 3 Monaten.
• Probanden, deren Sehkraft zu Beginn der Studie besser war als eine ledigliche Lichtwahrnehmung (BCVA> LogMAR 3.0), was für die Studienpopulation bei Illuminate zutraf, sprachen eher auf die Behandlung mit Sepofarsen an.

Tabelle: Veränderung gegenüber dem Ausgangszustand beim behandelten Auge

Endpunkt	Richtung der Verbesserung	Gepoolte Analyse, alle Dosisgruppen (SEM)	n	Gruppe mit der angestrebten Zulassungsdosis, 160/80 µg (SEM)	n
BCVA  in LogMAR	Nach unten ↓	-0,55 (0,26) p<0,05	11	-0,93 (0,43) p<0,01	6
FST rot  in Log(cd/m2)	Nach unten ↓	-0,92 (0,18) p<0,01	10	-0,66 (0,14) p<0,01	6
FST blau  in Log(cd/m2)	Nach unten ↓	-0,79 (0,23) p<0,02	10	-0,63 (0,31) p<0,01	6
Mobilitätskurs  bei den Stufen	Nach oben ↑	+2,5 (0,99) p=0,1	10	+4,0 (1,27) p<0,01	6

Analyse: Gepoolte Analyse: Ungepaarter t-Test, Veränderung zwischen den Gruppen vom Ausgangszustand im Vergleich zu unbehandelt. Gruppe mit der angestrebten Zulassungsdosis: MMRM mit wiederholten Kennzahlen, Änderung innerhalb der Gruppen im Vergleich zur jeweiligen Ausgangsbasis

Sehschärfe
Statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert bei der besten korrigierten Sehschärfe (BCVA) wurde beobachtet, wie durch das Augendiagramm der Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) und den Berkeley Rudimentary Vision Test (BRVT) beurteilt wurde. In der gepoolten Analyse mit allen Patienten nach zwölf Monaten Behandlung betrug die mittlere Verbesserung (und der Standardfehler des Mittelwerts, SEM) -0,55 LogMAR (SEM 0,26). Die mittlere Veränderung des unbehandelten kontralateralen Auges betrug -0,11 LogMAR (SEM 0,07).

In der Gruppe mit der angestrebten Zulassungsdosis betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach zwölf Monaten -0,93 LogMAR (SEM 0,43), wobei vier von sechs Probanden eine Verbesserung von mehr als -0,3 LogMAR gegenüber dem Ausgangswert erzielten, was 3 Zeilen oder 15 Buchstaben auf dem ETDRS-Diagramm entspricht (was in der Regel von den US-Regulierungsbehörden als klinisch bedeutsam angesehen wird). Fünf von sechs Probanden zeigten eine Verbesserung von mehr als -0,2 LogMAR (was in der Regel von den EU-Regulierungsbehörden als klinisch bedeutsam angesehen wird). Die mittlere Veränderung des unbehandelten kontralateralen Auges betrug bei dieser Gruppe -0,22 LogMAR (SEM 0,11). Bei allen fünf Probanden dieser Gruppe, bei denen eine sechsmonatige Dosierhäufigkeit untersucht wurde, blieb der beobachtete Nutzen für die Sehschärfe während der zwölfmonatigen Nachbeobachtung erhalten.

Ganzfeldstimulustest (FST)
Verbesserungen der Sehfähigkeit wurden durch eine signifikante Erhöhung der Fähigkeit unterstützt, Blitze von rotem oder blauem Licht zu erkennen, wie sie durch den FST-Test bestimmt wird. In der gepoolten Analyse nach zwölf Monaten betrug die mittlere Verbesserung der Rotlichtempfindlichkeit -0,92 log Cd/m² (SEM 0,18) und die Verbesserung der Blaulichtempfindlichkeit -0,79 log Cd/m² (SEM 0,23). Die mittlere Veränderung des unbehandelten kontralateralen Auges betrug -0,16 log Cd/m² (SEM 0,16) für rotes Licht und 0,02 log Cd/m² (SEM 0,11) für blaues Licht.

Bei der Gruppe mit der angestrebten Zulassungsdosis betrug die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei zwölf Monaten bei der Rotlichtempfindlichkeit -0,66 log Cd/m² (SEM 0,14) und die Verbesserung der Blaulichtempfindlichkeit -0,63 log Cd/m² (SEM 0,31). Drei von sechs Probanden zeigten eine Verbesserung von mehr als -0,5 log Cd/m² für Blaulicht, was als klinisch bedeutend angesehen werden kann. Fünf von sechs zeigten eine klinisch signifikante Verbesserung für rotes Licht. Die mittlere Veränderung des unbehandelten kontralateralen Auges in dieser Gruppe betrug 0,05 log Cd/m² (SEM 0,17) für rotes Licht und -0,12 log Cd/m² (SEM 0,16) für blaues Licht.

Mobilitätskurs
Die meisten Patienten zeigten eine Verbesserung der funktionellen Sehkraft, die anhand einer Reihe von Mobilitätskursen bei zunehmender Schwierigkeit und mehreren Lichtintensitäten bewertet wurde. In der gepoolten Analyse betrug die durchschnittliche Verbesserung bei Patienten, die nach einer zwölfmonatigen Behandlung den Mobilitätskurs navigierten, 2,5 Stufen (SEM 0,99). Die mittlere Veränderung des unbehandelten kontralateralen Auges betrug 1,75 (SEM 0,75). Dieser Anstieg war wahrscheinlich auf einen Trainingseffekt zurückzuführen. Parallel zur Illuminate-Studie wird ein angepasster Mobilitätskursendpunkt validiert.

Bei der Gruppe mit der angestrebten Zulassungsdosis betrug die mittlere Veränderung nach zwölf Monaten Behandlung 4,0 Stufen (SEM 1,27), wobei sich fünf von sechs Probanden um mehr als 2,0 Stufen verbesserten, was als klinisch bedeutend angesehen werden kann. Die mittlere Veränderung des unbehandelten kontralateralen Auges betrug 2,7 Stufen (SEM 1,11).

Sicherheit
Die Probanden erhielten bis zu vier Dosen Sepofarsen (Bereich 1-4), und alle elf Probanden der Studie durchliefen eine Nachbeobachtung über zwölf Monate hinweg. Dies repräsentiert Daten, die mehr als 4.000 Behandlungstagen entsprechen. Sepofarsen wurde mit überschaubaren Sicherheitsbefunden als gut verträglich bewertet. Insgesamt wurden acht Fälle von Linsentrübungen (Katarakt) beobachtet (drei in der Zieldosiskohorte und fünf in der hochdosierten Kohorte). Alle sechs Probanden, die sich einer Linsenersatzoperation unterzogen, gewannen ihre vorkataraktische Sehkraft zurück. Vier Fälle (bei drei Probanden) von Netzhautbefunden wurden in der inzwischen ausgeschiedenen Dosisgruppe 320/160 µg beobachtet. Zwei Inzidenzen von leichtem zystoidem Makulaödem wurden mit topischer Behandlung gelöst und zwei Inzidenzen subklinischer Netzhautverdünnung haben sich innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Dosis ohne zusätzliche Behandlung stabilisiert.

Telefonkonferenz

Der Vorstand wird die Daten heute um 13:00 Uhr MEZ (8:00 Uhr in den östlichen USA) in einer Telefonkonferenz besprechen. Auf den Live-Webcast kann (als primäre Verbindungsmethode) über ir.proqr.com/events-and-presentations zugegriffen werden und er wird auch archiviert. Die Einwahldetails für den Anruf sind +1 631 510 7495 oder +44 2071 928000 (international), Konferenz-ID: 3496655. 

Über die Phase-1/2-Studie PQ-110-001

PQ-110-001 war eine offene Studie, für die Kinder (im Alter über sechs Jahren) und Erwachsene registriert werden sollten, die an LCA10 leiden, was auf eine oder zwei Kopien der p.Cys998X-Mutation im CEP290-Gen zurückzuführen ist. Insgesamt wurden zwölf Patienten untersucht, von denen elf Probanden dosiert wurden. Alle elf Patienten wurden entweder in der 80-μg-Dosiskohorte (160 μg Belastungsdosis) oder in der 160-μg-Dosiskohorte (320 μg Belastungsdosis) eingeschrieben und erhielten in unterschiedlichen Dosierungsintervallen ein bis vier intravitreale Sepofarsen-Injektionen ins behandelte Auge, wobei das andere (kontralaterale) Auge unbehandelt blieb. Die an der Studie teilnehmenden Patienten haben den 12-monatigen Behandlungs- und Beobachtungszeitraum abgeschlossen, und geeignete Patienten erhalten nun die Möglichkeit, an Insight, einer Open-Label-Erweiterungsstudie, teilzunehmen, bei der das zweite Auge behandelt werden soll.

Die Studie wurde in spezialisierten Zentren durchgeführt, die über umfangreiche Erfahrung mit der erblichen Netzhauterkrankung verfügen: die Universität von Iowa, Iowa City, Iowa, USA, das Scheie Eye Institute an der Universität von Pennsylvania, Philadelphia, USA, und das Universitätskrankenhaus von Gent, Belgien.

Die primären Ziele der PQ-110-001-Studie waren die Bestimmung der Sicherheit und der Verträglichkeit. Sekundäre Ziele waren die Pharmakokinetik sowie die Wiederherstellung/Verbesserung der Sehfunktion und der Netzhautstruktur durch ophthalmologische Endpunkte wie Sehschärfe (BCVA), Mobilitätskurs, den Ganzfeldstimulustest (FST) und die optische Kohärenztomographie (OCT). Weitere explorative Endpunkte wie augenokuläre Instabilität (OCI), Pupillenlichtreflex (PLR) und Veränderungen der Lebensqualität bei den Versuchspersonen werden ebenfalls bewertet.

Über die Phase-2/3-Studie Illuminate

Illuminate oder PQ-110-003 ist eine randomisierte, prospektive, doppelt maskierte, scheinbehandlungskontrollierte 24-monatige Studie mit Sepofarsen, die zunächst 30 Erwachsene und Kinder (ab acht Jahren) einschreiben wird, die LCA10 aufgrund einer oder zwei Kopien der p.Cys998X-Mutation im CEP290-Gen und zu Beginn der Studie eine bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) von 3,0 LogMAR oder besser haben. Die Studie ist als einzige Zulassungsstudie für das Programm konzipiert.

Die Teilnehmer werden zu gleichen Teilen drei parallelen Untersuchungsarmen – zwei aktiven Dosisstufen mit 40 μg (mit einer Belastungsdosis von 80 μg) und 80 μg (mit einer Belastungsdosis von 160 μg) und einem Scheinkontrollarm – mit zehn Teilnehmern in jedem Arm zugeordnet. Die Teilnehmer erhalten zu Beginn der Studie, nach drei Monaten und danach alle sechs Monate eine Dosis Sepofarsen oder eine Scheinbehandlung.

Der primäre Endpunkt ist eine mittlere Veränderung der BCVA von der Ausgangsbasis in den aktiv behandelten Armen im Vergleich zum Kontrollarm. Ein Mobilitätskursendpunkt wird ebenfalls ausgewertet. Weitere Endpunkte sind Vollfeld-Stimulustests, augenokuläre Instabilität und optische Kohärenztomographie. Auch Veränderungen der Lebensqualität bei den Versuchsteilnehmern werden bewertet. Die Studie umfasst eine adaptive Stichprobengrößenneuschätzung auf der Grundlage von vorgegebenen Kriterien, die von einem unabhängigen Statistiker überwacht werden. Illuminate ist eine globale Studie, die an Standorten mit beträchtlicher Kenntnis der genetischen Netzhauterkrankungen in Nordamerika und ausgewählten europäischen Ländern durchgeführt wird.

Über Sepofarsen

Sepofarsen (QR-110) ist ein erstklassiges, auf RNA basierendes Oligonukleotid, das auf die zugrundeliegende Ursache von Leberscher kongenitaler Amaurose 10 aufgrund der p.Cys998X-Mutation (auch bekannt als c.2991+1655A>G-Mutation) im CEP290-Gen gerichtet ist. Die p.Cys998X-Mutation ist eine Substitution eines Nukleotids in der Pre-mRNA, die zu einer fehlerhaften Spleißung der mRNA und des nicht-funktionalen CEP290-Proteins führt.

Sepofarsen wurde entwickelt, um an die mutierte Position in der Pre-mRNA zu binden und ein normales Spleißen zu ermöglichen, was zur Wiederherstellung normaler (Wildtyp-) mRNA von CEP290 und der anschließenden Produktion von funktionellem CEP290-Protein führt.

Sepofarsen soll durch intravitreale Injektionen ins Auge verabreicht werden. In den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union wurde ihm der Orphan-Drug-Status gewährt und von der FDA erhielt es den „Fast Track“-Status für eine beschleunigte Zulassung sowie Zugang zum PRIME-Programm der EMA.

Über die Lebersche kongenitale Amaurose 10

Die Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) ist die häufigste Ursache für Erblindung aufgrund genetischer Erkrankungen bei Kindern. Die Bezeichnung bezieht sich auf eine Gruppe von Krankheiten, von denen LCA10 die häufigste und eine der schwersten Formen ist. LCA10 wird durch Mutationen im CEP290-Gen verursacht, von denen die p.Cys998X-Mutation die höchste Prävalenz hat. LCA10 führt zu einem frühen Verlust des Sehvermögens, so dass die meisten Menschen in den ersten Lebensjahren ihr Augenlicht verlieren. Bis heute gibt es keine zugelassenen Behandlungen oder Produkte in klinischer Entwicklung, die die zugrunde liegende Ursache der Krankheit behandeln. Etwa 2.000 Menschen in der westlichen Welt haben aufgrund dieser Mutation eine LCA10.

Über ProQR

ProQR Therapeutics widmet sich der Veränderung von Leben durch die Entwicklung transformativer RNA-Arzneimittel zur Behandlung schwerer genetisch bedingter seltener Krankheiten wie Lebersche kongenitale Amaurose 10, Usher-Syndrom Typ 2 und autosomal dominanter Retinitis pigmentosa. Basierend auf unseren einzigartigen proprietären RNA-Reparaturplattform-Technologien erweitern wir unsere Pipeline mit Blick auf Patienten und Angehörige. 
*Seit 2012*

ZUKUNFTSGERICHTETE AUSSAGEN

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen. Alle Aussagen mit Ausnahme von Aussagen über historische Fakten sind zukunftsgerichtete Aussagen, die oft durch Begriffe wie „erwarten“, „glauben“, „könnten“, „schätzen“, „erwarten“, „Ziel“, „beabsichtigen“, „vorwärts schauen“, „können“, „planen“, „potenziell“, „prognostizieren“, „projizieren“, „sollten“, „werden“, „würden“ und ähnliche Ausdrücke gekennzeichnet sind. Zu diesen Aussagen gehören auch Aussagen zu Sepofarsen, seiner klinischen Entwicklung und seinem therapeutischen Potenzial, einschließlich unserer Aussagen zur Freigabe klinischer Daten, und der klinische Entwicklungsplan für Sepofarsen, einschließlich der potenziellen Zulassungsverfahren für das Sepofarsen-Programm. Zukunftsgerichtete Aussagen basieren auf den Einschätzungen und Annahmen des Managements sowie auf Informationen, die dem Management nur zum Zeitpunkt dieser Pressemitteilung zur Verfügung stehen. Unsere tatsächlichen Ergebnisse könnten aus vielen Gründen wesentlich von den in diesen zukunftsgerichteten Aussagen erwarteten Ergebnissen abweichen. Dazu gehören unter anderem die Risiken, Unsicherheiten und andere Faktoren, die in unseren Einreichungen bei der Securities and Exchange Commission enthalten sind, und einschließlich bestimmter Abschnitte unseres Jahresberichts, der auf Formblatt 20-F eingereicht wurde. Angesichts dieser Risiken, Unsicherheiten und anderen Faktoren sollten Sie sich nicht übermäßig auf diese zukunftsgerichteten Aussagen verlassen, und wir übernehmen keine Verpflichtung, diese zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren, selbst wenn neue Informationen in der Zukunft verfügbar werden, außer dies ist gesetzlich vorgeschrieben.

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